Назначение статинов при сахарном диабете (СД) 2 типа является одним из основополагающих принципов современной антидиабетической терапии. Ее очевидная польза, выражающаяся в снижении сердечно–сосудистых осложнений (ССО) и сердечно–сосудистой смертности при применении статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД 2 типа, многократно доказана и не вызывает каких–либо серьезных сомнений. Именно статины рассматриваются как средства первого выбора при гиполипидемической терапии у больных СД 2 типа в международных рекомендациях ADA и ESDI и в алгоритмах лечения сахарного диабета Российской диабетической ассоциации. Российские рекомендации ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр, 2009 г.) в целом не противоречат вышеуказанным рекомендациям, но в главе 12.1. 4.1. «Предостережения и противопоказания к назначению статинов» отмечено, что «статины назначают с осторожностью лицам с … неконтролируемым СД».

Неясно, что имеют в виду авторы под неконтролируемым диабетом, почему при этом статины должны назначаться с осторожностью и в чем эта осторожность должна проявляться. В то же время постоянно подчеркивается, что частота назначений статинов лицам, имеющим показания к их применению, далека от идеальной. При этом применяемые дозы статинов зачастую слишком малы, чтобы обеспечить достижение целевых уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), рекомендуемых для больных СД 2 типа.
В связи с этим, по мнению большинства экспертов, необходимо всеми средствами способствовать увеличению частоты применения статинов и повышению используемых доз для достижения целевых уровней липидов в крови.

Многолетний клинический опыт применения статинов показал, что степень снижения уровня липидов в крови в значительной мере зависит от дозы применяемого лекарственного средства и от конкретного типа статина.

В результате применение высоких и максимальных доз статинов стало достаточно популярным средством для достижения целевых уровней липидов в крови, в том числе у больных СД 2 типа.

Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепринятую репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, несмотря на наличие таких побочных эффектов, как повышение уровня печеночных ферментов и явления рабдомиолиза.

Повышенная частота фатального рабдомиолиза, обнаруженная при применении церивастатина по сравнению с другими статинами, продемонстрировала очевидный факт того, что клиническая эффективность и безопасность не одинаковы у различных препаратов, относящихся к классу статинов [Kjekshus J. et al., 2007]. Совсем недавно стало ясно, что для больных СД 2 типа это может иметь особое значение.

Нужно сказать, что аторвастатин наиболее часто упоминается при обсуждении случаев неблагоприятного воздействия статинов на показатели углеводного обмена как у больных СД, так и у лиц, не страдавших ранее этим заболеванием.

Уже экспериментальные данные отметили особое влияние аторвастатина на показатели углеводного обмена [Kanda et al., 2003]. Было обнаружено, что введение аторвастатина в течение 6 мес. крысам с стрептозоцин–индуцированным диабетом значительно ухудшает у них показатели перорального глюкозотолерантного теста. Клинические результаты применения аторвастатина при этом оказались достаточно неоднородными.
В 2003 г., сразу после начала клинического применения аторвастатина, независимые группы японских исследователей описали случаи декомпенсации СД при применении этого препарата [Ninori et al., 2003; Murakami et al., 2003], о 8 подобных клинических случаях сообщалось и позднее [Sasaki et al., 2006]. Был описан также случай СД, который развился после приема аторвастатина [Ohmura C. et al., 2005]. Тогда возникшая гипергликемия была купирована благодаря назначению инсулина и отмене аторвастатина, однако гипергликемия вновь появилась при применении правастатина.

Другая группа японских исследователей оценила 3–месячное влияние применения 10 мг/сут. аторвастатина на показатели углеводного обмена у 76 больных СД 2 типа [Takano et al., 2006]. По данным этих исследователей, у больных, получавших аторвастатин, случайный уровень глюкозы крови возрос с 147±50 до 177±70 мг/дл. Соответственно концентрация HbA1c в крови при приеме аторвастатина изменилась с 6,8±0,9 до 7,2±1,1%. Отмеченное повышение показателей было статистически достоверным.

В исследовании J–CLAS (1999), оценивавшем влияние применения 5–20 мг/сут. аторвастатина на показатели углеводного обмена у 287 больных с уровнем холестерина >220 мг/дл, было отмечено нарастание уровня глюкозы в крови до показателей выше нормы, особенно в первый год проведения терапии. При этом было отмечено также повышение уровня HbA1c в крови.
В 2010 г. были опубликованы данные рандомизированного плацебо–контролируемого исследования, в котором оценивалось влияние 2–месячной терапии аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/день на уровень инсулина, глюкозы, гликированного гемоглобина, липопротеинов и апопротеина В в плазме крови по сравнению с плацебо у больных с гиперхолестеринемией [Koh К.К. et al., 2010].

Аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг значительно снижал уровень холестерина ЛПНП (39, 47, 52 и 56% соответственно) и уровень аполипопротеина В (33, 37, 42 и 46% соответственно) как по сравнению с исходным уровнем (все p<0,001), так и по сравнению с плацебо (p<0,001). При этом аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг достоверно повышал тощаковый уровень инсулина плазмы (средние изменения: 25, 42, 31 и 45% соответственно) и уровень гликированного гемоглобина (2, 5, 5 и 5% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (все p<0,05) или плацебо (p=0,0009 для инсулина и p=0,008 для гликированного гемоглобина). Кроме того, аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг снижал чувствительность к инсулину (1, 3, 3 и 4% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (p=0,312, p=0,008, p<0,001 и p=0,008 соответственно) или с плацебо (p=0,033). Таким образом, несмотря на значительное снижение уровня холестерина ЛПНП и аполипопротеина В, терапия аторвастатином повышала тощаковый уровень инсулина и гликированного гемоглобина на фоне повышения инсулинорезистентности и нарастания случайной гликемии у больных с гиперхолестеринемией.

Было отмечено также, что применение аторвастатина у больных, перенесших трансплантацию почек, может ухудшить их показатели углеводного обмена и способствовать развитию посттрансплантационного СД [Nacasch et al., 2009].
Необходимо отметить, что не все исследователи обнаруживали ухудшение углеводного обмена на фоне применения аторвастатина. Анализируя 11 опубликованных исследований, в которых приведены результаты влияния на глюкозу и HbA1c в крови при применении статинов у больных СД [Sasaki J. et al., 2006], авторы обнаружили относительно разнородные результаты. В 9 из этих исследований был использован аторвастатин, причем в 8 исследованиях – в дозе от 5 до 10 мг/сут. Исследования включали небольшое количество больных – от 14 до 180 человек. Все исследования были достаточно кратковременными, и только одно из них продолжалось в течение 1 года.
Анализируя подобный материал, авторы не смогли отметить существенного влияния аторвастатина на глюкозу и HbA1c в крови. Ряд европейских исследователей также не всегда могли обнаружить статистически значимые сдвиги углеводного обмена при применении аторвастатина. Так, при оценке в течение 3,3 года влияния небольших доз аторвастатина (10 мг/сут.) по сравнению с плацебо на показатели углеводного обмена у 10 305 больных артериальной гипертонией в исследовании The Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–LLA, 2003) не было отмечено различий в частоте развития СД между группами сравнения. Индекс риска для аторвастатина по сравнению с плацебо составлял 1,15 (95% доверительный интервал (ДИ) – от 0,91 до 1,44).

Применение такой же небольшой суточной дозы аторвастатина в течение 4 лет у больных СД 2 типа также не выявило по сравнению с плацебо какого–либо неблагоприятного воздействия на течение диабета (CARDS, 2004).
Тем не менее в рекомендациях, вкладываемых в упаковки аторвастатина в Японии, упоминается о его неблагоприятном воздействии на толерантность к глюкозе по сравнению с другими статинами [Takano et al., 2006].
Признание существования подобного рода клинической проблемы привело к проведению специализированных исследований. В 2009 г. рядом американских исследователей был проведен обширный и тщательно систематизированный мета–анализ, посвященный влиянию статинов на показатели углеводного обмена. Он основывался на данных MEDLINE и баз данных Cochrane для рандомизированных клинических исследований, использующих такие ключевые слова, как «сахарный диабет», «статины», «ингибиторы ГМГ–СоА–редуктазы», «правастатин», «аторвастатин», «ловастатин», «симвастатин», «церивастатин», «розувастатин» и «флувастатин». Для повышения чувствительности исследования работы, отвечавшие соответствующим требованиям, были перекрестно проверены с помощью индекса научного цитирования (SCI). Были просмотрены также недавно опубликованные материалы национальных и международных конгрессов, встреч и конференций, проанализированы источники информации в сети Интернет (www.cardiosource.com, www.google.com, www.clinicaltrialresults.org, www.theheart.org, www.tctmd.com). Исследователи также связывались с экспертами в изучаемой области. В случаях обнаружения материалов клинических исследований статинов, в которых отсутствовали данные о развитии диабета, уточняли информацию у авторов. Таким образом, данный мета–анализ включил в себя все рандомизированные плацебо–контролируемые исследования, которые описывали случаи возникновения СД 2 типа при использовании статинов.

Учитывались результаты исследований как первичной, так и вторичной сердечно–сосудистой профилактики, но исключались данные регистров и других нерандомизированных исследований, а также исследований, в которых участвовали лица, ранее страдавшие СД или в которых один статин сравнивался с другим. Кроме того, исключались работы, где одно липидснижающее средство заменялось на другое или добавлялось к статинам. Исследования, анализировавшие влияние статинов на неклинические исходы, в которых данные о СД присутствовали, в анализ не включались, как и исследования, посвященные специализированным некардиоваскулярным популяциям.

Главной целью исследования было выяснение вопроса о частоте вновь развивающегося СД при применении статинов. В связи с тем, что эта формулировка диагноза не была унифицирована, отдельно оговаривались различные интерпретации в каждом трайле. Допускалось использование выражения «вновь развившийся сахарный диабет по данным врача или больного».

В результате 6 клинических исследований отвечали всем критериям включения. В них участвовало 57 593 рандомизированных пациента (с применением статинов – 28 842 и с применением плацебо – 28 751).
Исследования (WOSCOPS, ASCOT) представляли собой работы, направленные на первичное предотвращение ССО. Остальные три (the Heart Protection Study [HPS], the Long–Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease [LIPID], the Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure [CORONA]) исследования были связаны со вторичной профилактикой ССО.

Первичный анализ этих исследований показал, что применение статинов снижает риск развития ССЗ от 8 до 44%. Всего в 6 исследованиях было зафиксировано развитие 2082 случаев СД. В 4 из этих исследований не было обнаружено взаимосвязи между приемом статинов и риском СД, в одном (WOSCOPS) наблюдался статистически значимый протективный эффект статинов в отношении СД (RR 0,70 [95% CI 0,5–0,99]; p=0,042), и в одном (JUPITER) отмечалась значительная положительная связь между приемом статина и развитием СД (1,25 [1,05–1,49]; p=0,01). При совместном анализе всех включенных 6 исследований была обнаружена существенная гетерогенность материала, связанная в первую очередь с результатами WOSCOPS.
В то же время при исключении из анализа данных WOSCOPS оставшиеся исследования продемонстрировали отсутствие достоверной гетерогенности включенного материала и выявили небольшую, но статистически значимую связь нарастания частоты возникновения СД при назначении статинов, независимо от их вида и употребляемой дозы.

В данном мета–анализе было показано, что возраст и пол больных ассоциируются с повышенным риском статин–индуцированного СД, особенно у женщин.

В 2010 г. был опубликован еще один мета–анализ 13 клинических исследований, включавший более 90 000 участников, среди которых было 4275 больных СД 2 типа. 2226 из них в течение 4 лет получали статины, а 2052 – не получали препараты данной группы. Оказалось, что риск развития впервые выявленного СД при получении статинов особенно выражен у больных пожилого возраста. Риск этот был абсолютно реален, но относительно невысок. Так, один дополнительный случай заболевания СД 2 типа за 4 года приема статинов развивался при лечении 255 больных, не страдавших исходно подобной патологией [Sattar, 2010].

Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что наряду с протективным эффектом в отношении ССО статины могут влиять на нормальный обмен углеводов [Sasaki et al., 2006]. При сравнении различных статинов между собой по степени воздействия на показатели углеводного обмена были обнаружены следующие факты. В крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании Pravastatin or Atorvastatin Evaluation in Myocardial Infarction (PROVE–IT), результаты которого были изложены в 2004 г. на ежегодном съезде Американской ассоциации сердца, было впервые проведено сравнение влияния на показатели гликемического контроля двух статинов: аторвастатина и правастатина. Исследование включало в себя 4162 больных с острым коронарным синдромом, которые были рандомизированы для получения интенсивной липидснижающей терапии в виде 80 мг/сут. аторвастатина или 40 мг/сут. правастатина.

По сравнению с лицами, получавшими правастатин, больные, получавшие аторвастатин, имели более высокий риск увеличения HbA1c >6,0% при исходном HbA1c <6,0% вне зависимости от отсутствия или наличия СД; суммарный риск составлял 1,84 (95% ДИ – 1,52–2,22). Это могло указывать на то, что аторвастатин увеличивает риск нарушений углеводного обмена больше, чем правастатин.

К схожим выводам пришел и ряд других исследователей. Так, сравнивая влияние аторвастатина и правастатина в течение 3–х мес. на показатели глюкозы и HbA1c у 67 больных СД 2 типа, Osaki et al. (2005) обнаружил достоверно более частое повышение указанных показателей у лиц, находящихся на терапии аторвастатином. По сути, аналогичные результаты были получены и в исследовании Takano et al. в 2006 г. Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что степень влияния статинов на показатели углеводного обмена связана с их гидро– и липидофильностью [Sasaki et al., 2006].

Большинство статинов: ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин относятся к группе липофильных, т.е. гидрофобных веществ. Правастатин – это гидрофильный статин; розувастатин (Мертенил, «Гедеон Рихтер») – статин, обладающий очень низкой степенью липофильности, по сути, гидрофильное вещество.

Как липофильные, так и гидрофильные статины могут проникать через внешнюю мембрану гепатоцитов, содержащую специфические транспортеры для них, и подавлять активность ГМГ–СоА–редуктазы, снижая синтез холестерина в печеночных клетках [Ichihara et al., 2002; Yamazaki et al., 1993]. В то же время гидрофильные статины не в состоянии проникать через другие мембраны экстрапеченочных тканей, тогда как липофильные статины могут сделать это достаточно легко. В результате аторвастатин и правастатин одинаково эффективны в снижении концентрации холестерина в крови и по–разному воздействуют на экстрапеченочные ткани. В результате липофильные статины имеют возможность оказывать тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии ГЛЮТ–4 и дисрегулируя ГЛЮТ–1 в жировой ткани [Takaguri et al., 2008]. Это способствует снижению инсулин–зависимого транспорта глюкозы в клетку и чувствительности к инсулину, что может вызвать возникновение нарушений толерантности к глюкозе.

Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида – промежуточного продукта в создании холестерина. Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на β–клетку поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L–каналов для этого иона. Показано, однако, что снижение секреции инсулина происходит в основном при применении высоких доз липофильных, но не гидрофильных статинов по механизму угнетения ГМГ–СоА или цитотоксичности.

Еще одна возможность обострения СД при применении статинов связана с их воздействием на лиц с высоким риском развития диабета. Так, в исследовании «Юпитер» 77% лиц, у которых развился СД под воздействием статинов, ранее имели нарушенную толерантность к глюкозе. Имеется значительное количество наблюдений, выявивших большую подверженность больных СД повреждающему воздействию статинов на углеводный обмен [Sukhija et al., 2009].

Безусловно, статины и СД требуют дальнейших углубленных исследований. Ясно одно: статины достоверно уменьшают ССО СД 2 типа; при их применении необходимо стремиться достигнуть целевых параметров липидемии: холестерин ЛПНП должен быть менее 100 мг/дл, а при наличии ИБС – менее 70 мг/дл. Положительный эффект очевиден, однако обязательно нужно контролировать уровень глюкозы в крови и помнить, что у пожилых людей, женщин и лиц с высоким риском развития СД 2 типа специфическая настороженность при применении статинов крайне необходима.
Желательно использовать гидрофильные статины, например розувастатин (Мертенил). В настоящее время они являются самыми безопасными в отношении возможной дисрегуляции углеводного обмена, особенно при СД. Так, Мертенил обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, что позволяет рекомендовать его пациентам с сердечно–сосудистой патологией и СД. Мертенил зарегистрирован в России в дозировках 5, 10, 20 и 40 мг, благодаря чему возможен оптимальный подбор терапии в различных клинических ситуациях.

Парадокс – ситуация, реально существующая, но традиционно воспринимаемая как маловероятная и поэтому лишенная практического значения. К счастью, врачи часто меняют свои взгляды, если это служит пользе больных.


Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Statiny_i_saharnyy_diabet_situaciya_paradoksa/#ixzz6rLG6c400

 

Повернутися назад 07 квітня 2021